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•骨软化

骨质软化症与佝偻病（成年人的骨质软化症）是以新近形成的骨基质矿化障碍为特点的一种骨骼疾病。其结果导致非矿化的骨样组织(类骨质)堆积，骨质软化，而产生骨痛、骨畸形、骨折等一系列临床症状和体征。该病的病因多种多样，主要分为四类：①维生素D营养性缺乏。②维生素D的代谢活性缺陷。③骨矿化部位的矿物质缺乏。④骨细胞、骨基质紊乱。在青春期前，即长骨生长板闭合前到闭合期发生损害为佝偻病。在成人，骨骺生长板闭合后的骨矿化损害，称骨质软化症。

• 症状起因：(一)发病原因 骨的矿化是一个非常复杂的过程。从基础的软骨细胞、骨基质形成，原料钙、磷、镁的供应到局部内环境的稳定，激素如甲状旁腺激素(PTH)、l，25-(OH)2D3、降钙素(CT)的调控，任一环节出现故障都可影响骨的矿化而导致佝偻病和骨质软化症。 骨质软化症与佝偻病的病因很多，20世纪70年代以前相当多数的国家，特别是发展中国家中仍以维生素D缺乏为主要原因。近年随着人民营养状况和生活条件的改善、对该病认识的提高及防治，营养性维生素D缺乏佝偻病和骨软化症明显减少，而遗传性、代谢性缺陷所致的佝偻病和骨软化症将成为更重要的原因。随着检验技术提高和分子生物学的应用，后者可能成为今后研究的主攻方向。由于佝偻病和骨软化症病因多而复杂，导致佝偻病和骨软化症可能同时有多种因素的作用，因此各书对于佝偻病和骨软化症的病因和分类较为混乱，本文归纳成4类，列于表1中。 本病的特征是新形成的骨基质不能以正常的方式进行矿化。骨的矿化是一个复杂的过程，涉及到钙、磷代谢，成骨细胞功能及矿化部位的酸碱环境等许多因素。引起骨质软化症与佝偻病的原因主要包括以下几个方面： 1.维生素D缺乏 维生素D对机体钙、磷代谢起重要作用，能促进小肠对钙、磷的吸收，增加肾小管对钙、磷的回吸收;刺激骨钙的回吸收;在PTH的协同作用下，动员骨盐的溶解;维持钙、磷在血液中的正常浓度，有利于骨质中骨盐的沉着，促进新骨形成。因此，维生素D缺乏及代谢障碍是引起佝偻病及骨质软化症的重要原因。引起维生素D缺乏的原因有很多，主要包括： (1)日照不足：据估计，人暴露在日光下，每平方厘米的皮肤每小时可产生6 U维生素 D3，正常日照每天可产生维生素 D 310～100µg，如有充足的钙、磷饮食，足以防止佝偻病和骨质软化症的发生，但许多因素可以影响日照量和紫外线的吸收，如季节、温度、空气污染等。季节可明显影响日照量和维生素 D的产生，在冬、春季由于日光照射量的降低，25-(OH)D3水平与环境气温的关系大于平均每天日光照射，随着工业的发展，工业烟雾、煤炭粉尘的污染进一步降低了有用的紫外线光，事实上，佝偻病可能是空气污染性疾病的第一个例子。再者，皮肤色素、服装传统习惯、户外活动减少也是导致日光照射减少的重要原因。皮肤色素增深可导致紫外线吸收的减少，寒冷地区或赤道附近为避免寒冷或炎热日光照射包裹婴儿过严，亚洲姑娘和妇女习惯呆在屋里、穿传统服装和闺房中窗帘紧闭的习惯均可使母亲及孩子日光照射不足。近年来日益拥挤的城市，楼房密集，楼层迅速增高，街道日照逐步减少，人们紧张工作，户外活动减少，特别是不少老年人寿命延长和体内代谢衰减，行动不便使外出活动更少，这些均导致营养性维生素D缺乏，出现佝偻病和骨软化或亚临床型的骨质软化症。 (2)摄入不足：在美国一些儿童吃素食导致佝偻病已有报告。还有一些地区的面粉中含有较高量的植酸盐和木质素，植酸盐可结合钙、锌，增加其排泄，木质素可和胆酸形成复合物，影响维生素D的吸收，均可导致佝偻病。 (3)胃肠道病变及术后常伴有维生素D的吸收不良;胆道疾病如胆汁性肝硬化，胆道梗阻影响脂肪的吸收，也影响脂溶性维生素D的吸收;胰腺功能不良也可引起维生素D吸收减少。 (4)吸收不良：目前导致维生素D缺乏的许多原因是小肠、肝胆功能紊乱，胰腺疾患伴肠吸收障碍。患吸收障碍综合征时，维生素D丢失不仅仅包括口服给予的维生素D，而且还有内源性产物。这些紊乱包括：胃切除术后、小肠切除或旁路吻合、克罗恩病、面筋不应症、区域性肠炎、憩室多发性营养不良、停滞(盲)环综合征、硬皮病、胰腺外分泌不足、胰管黏稠物阻塞症、慢性脂肪泻、胆道阻塞、肝管外胆管阻塞、先天性胆管闭锁等。英国一报告，25%小肠旁路手术病人有骨软化的组织学证据，并有25-(0H)D3水平降低，但骨软化的X线表现不太常见。骨质软化症也是部分胃切除(通常是毕式Ⅱ型)的手术并发症之一，但报告的骨病发生率差别很大。Edd比较胃切除术后和消化性溃疡而未手术病人的放射学检查，显示前组在胸、腰椎骨矿化上有明显病变，有5.8%发生病理性骨折。以前研究多数认为在胃肠营养障碍和肝胆疾患时，维生素D缺乏的一个重要共同特性是干扰了25-(0H)D3的肠肝循环，但Clement等最近研究显示25-(OH)D3的肠肝循环是微不足道的，因此25-(OH)D3的肠肝循环对维生素D缺乏究竟负有多大责任，目前尚无统一说法。对维生素D的吸收，胆盐是必须的，胆道阻塞如先天性胆管闭锁、肝管外胆管阻塞等均有维生素D水平降低。胰腺疾患伴吸收障碍的骨软化发生率不是很多，25-(OH)D3水平也有差异，但它们可有明显低血钙伴继发甲旁亢。总之，胃肠、肝胆疾患引起的佝偻病和骨质软化症，常常是多因素作用的结果，除维生素D吸收障碍外，常同时伴有钙、磷、镁的吸收不良，加之日光照射减少，慢性腹泻致全身营养不良，均可影响维生素D水平和骨的矿化。还有药物消胆胺可在肠道结合胆酸，增加骨软化的危险性，甚至超过了它治疗的原发病。 (5)维生素D需要量增加造成相对缺乏 早婚多产的妇女在妊娠末期和哺乳期发生骨质软化症并不少见，特别是亚洲地区。这可能和该地区的多子多福的传统，妊娠末期和哺乳期足不出户，门窗紧闭的风俗习惯有关。而妊娠和哺乳使母体需钙量又大大增加，初生婴儿的骨骼约含钙23g、磷14g，这些矿物质大部分是在妊娠末期从母体获得，哺乳期妇女每天要付出300～500mg钙，如果这时母体没有较多量的维生素D合成和足够量的钙补充，就很容易导致骨质软化症。婴儿，特别是早产儿也是维生素D需要量增加时期，除人工喂养的婴儿因摄入牛奶钙磷比例失调易患佝偻病外，近期研究显示母乳中维生素D含量仅40～50U/L，水溶性维生素D硫酸盐活性也仅1%～5%，不能预防佝偻病的发生。再者青春期(11～17岁)骨骼发育旺盛，血浆25-(0H)D3平又偏低，而这一时期常常忽略了维生素D的补充，是迟发型佝偻病的重要原因。 2.维生素D代谢缺陷 这一类疾患主要发病机制不是由于母体维生素D缺乏，而是由于母体维生素D转变为活性维生素D过程中的代谢障碍。原因有多种，有先天遗传缺陷、后天获得性疾患和药物等导致1，25-(OH)2D3的合成减少，及靶器官受体缺陷所引起的一系列损害。许多病理机制还不十分清楚，随着分子生物学的发展，这一类疾患将成为人们研究的主要对象。 肝脏25-(OH)D3生成减少：25-(OH)D3的减少可直接导致1，25-(OH)2D3合成减少而引起佝偻病和骨软化。25-(OH)D3减少的原因，一个是由于母体维生素D的缺乏，属营养性维生素D缺乏，在前面已经讨论了;第二个是由于母体维生素D2和D3转化成25-(0H)D3水平降低。肝脏是维生素D进行25位羟化的主要场所，在各种肝病时，包括严重的慢性酒精性肝炎、肝硬化、慢性活动性肝炎和原发性胆汁性肝硬化等，均可导致25-(OH)D3生成减少和1，25-(OH)2D3水平降低，影响骨矿化。这种情况所致的骨病也称“肝性骨营养不良”。许多病人虽无症状，但组织学发现有骨质疏松和骨软化。如前所述，肝、胆疾患常易导致胆汁淤积，胆盐减少，也可致维生素D吸收不良，而且肝病时蛋白合成障碍，维生素D和活性维生素D的结合蛋白减少也影响其转运功能。药物消胆胺可与内源性的25-(OH)D3结合，加重血中25-(0H)D3减少。因此肝脏疾患时的骨软化症原因可能是多方面的。Iong等发现虽然在大多数未治疗的肝病患者25-(0H)D3水平可明显降低，但如果有充足的紫外线照射，其水平将是正常的。类似的情况也可出现在早产儿，特别是低体重未成熟儿，其出生体重常小于1000g，妊娠月数小于28周。由于肝25羟化功能还不成熟，导致血中25-(OH)D3浓度降低，骨病常在出生后12周出现，可通过给予维生素D预防和治疗。 3.磷的代谢障碍 磷是重要的骨盐成分，80%～85%体内的磷沉积在骨骼，与钙结合成羟基磷灰石结晶。磷的缺乏(摄入不足或吸收不良)及代谢障碍也是引起佝偻病及骨质软化症的重要原因。遗传因素如X伴性抗维生素D低血磷性佝偻病(为X伴性显性遗传病)或继发于其他病变如肿瘤等也可引起低磷血症。 (1)抗癫痫药所致的佝偻病和骨软化症 自1965年Wright第1次提出抗癫痫药治疗的病人血碱性磷酸酶增高以来，抗癫痫类药可致佝偻病和骨软化症已是众所周知，但发生率报告各异，多数在15%～20%。这类药主要有苯妥英钠和苯巴比妥，已证实扑痫酮、苯丁酰脲治疗的病人也有25-(0H)D3的水平降低，乙酰唑胺、格鲁米特(导眠能)可诱发骨软化的加重。发生佝偻病和骨软化的机制未完全明确，但多数人认为：①该类药可诱发肝脏微粒体混合氧化酶系统，加速维生素D3、25-(0H)D3和l，25-(OH)2D3的代谢。近年还有人认为1，25-(OH)2D3的降低是由于该药致肝细胞滑面内质网增生和维生素D代谢分流，活性的代谢产物生成减少。②该类药可使肝25-羟化酶活性降低。③苯妥英钠可降低肠钙吸收并使维生素D依赖钙结合蛋白的活性下降，苯妥英钠是导致佝偻病和骨质软化症最重要的一个药物。④由于观察到维生素D缺乏的水平与骨软化的程度并非一致，故有人认为该类药除导致活性维生素D减少外，还可部分抑制骨和肠对活性维生素D产物的反应，并一致认为该类药治疗的剂量和疗程与佝偻病和骨软化症的病变程度有直接的关系。该类药引起骨病变的表现和X线征象无特异性。 该骨病通过给予维生素D 5000～10000U/周或25-(OH)D3 20µg/d是可以预防和治疗的，它可改善生化和X线征象异常及减少骨折发生率。引进新型的抗癫痫药carbame-cepime和valproic acid的衍生物如dpakote可能将替代苯妥英钠和苯巴比妥，但这些新药是否导致骨质软化症和佝偻病还需再观察。应定期检查服药者血尿钙，因低血钙可加重癫痫发作，反过来又增加抗癫痫药物剂量，从而进一步加重骨损害。 (2)遗传性维生素D依赖性佝偻病：它是一种罕见的遗传性疾病，因先天性肾1α-羟化酶缺陷，导致体内25(OH)D3不能转变为1，25-(OH)2D3，使骨矿化障碍，因此又称假性维生素D缺乏性佝偻病Ⅰ型。本病多为常染色体隐性遗传，起病于出生后3～12月，也有常染色体显性遗传和在儿童后期发病的报告，提示本病遗传的异质性。表现为低血钙、低血磷、碱性磷酸酶增高，常继发甲旁亢。佝偻病的骨病变可能是严重的或迅速进展的，常有永久性恒齿釉质发育不全和氨基酸尿。血中25-(OH)D3水平增高或正常，1，25-(OH)2D3浓度甚低。 (3)慢性肾脏疾患所致佝偻病和骨软化症(肾性骨病)：又称肾性骨营养不良，它既是佝偻病和骨软化症的一个重要病因，又是有其特征性表现和组织学改变的一组疾患。临床主要以钙、磷代谢障碍，代谢性酸中毒，1，25-(OH)2D3减少，继发性甲旁亢等引起的骨病变为特征。该病主要由各种慢性肾脏疾患引起，包括慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、肾结石、肾结核、尿路梗阻等。发病机制目前认为主要有以下几种：①主要是由于慢性肾脏疾患导致肾单位(或称肾细胞团)的减少，损害了肾脏1α-羟化酶的活性，使25-(OH)2D3转变为1，25-(0H)2D3减少，引起骨的矿化紊乱。②近来有研究表明肾实质细胞内磷潴留也是影响肾组织活化25-(OH)D3的主要因素之一，慢性肾衰引起高磷血症可进一步抑制1α-羟化酶，干扰PTH、1，25-(OH)2D3在骨中的协同作用，抑制PTH介导的升血钙作用，使肠钙吸收减少，血钙水平下降。③低血钙、高血磷、1，25-(OH)2D3的减少均可导致PTH分泌增加和继发甲状旁腺功能亢进。1，25-(OH)2D3水平降低与甲状旁腺受体结合量减少，对PTH的抑制作用减弱，肾衰时PTH分解、排泄减少，也使PIH水平增高，所以引起的骨吸收增加、纤维囊性骨炎等继发甲旁亢性骨病变，要比其他类型佝偻病和骨质软化症普遍和严重得多。④慢性肾衰时代谢性酸中毒，体液中H 蓄积，骨的重碳酸钙也被缓冲，使骨在参与调节酸碱平衡中丢失了大量钙质，而且矿化部位pH骨硬化和软组织钙化。故X线表现是这三者的混合存在，但在不同病人可能某一方面更明显。尿毒症性骨病的儿童，可能由于骨正处在生长时期，维生素D和钙的需求量较大，佝偻病表现更明显并伴身高增长受阻。X线表面有骨软化改变，又有骨硬化征象，是肾性骨病的特点，可表现为区域性骨密度增加，多位于脊柱软骨板下、骨盆和长骨的骨皮质中;而松质骨骨小梁可呈骨软化表现，透亮度降低、模糊不清、骨结构似毛玻璃状。脊椎骨椎体呈特征性的夹心板样改变—上、下两层密度增高，中间1/3密度减低，多见于腰椎，还可有不同程度的骨膜下骨吸收的表现。生化指标改变可见血钙降低、血磷增高，碱性磷酸酶增高，尿羟脯氨酸增高，25-(0H)D3水平正常，1，25-(OH)2D3水平明显降低。临床表现依据病因、病人的年龄、原发病的轻重和饮食中Ca、P、蛋白质含量及有无治疗、治疗形式的不同可有很大变化，与X线征象和实验室检查无很好的相关性。透析和肾移植时未及时补足钙或维生素D都可医源性增加骨软化和佝偻病的病变程度，肾移植、肾病综合征或免疫性疾病时大剂量使用糖皮质激素也导致骨矿含量进一步下降，可出现类固醇相关性股骨头缺血性坏死。 (4)甲状旁腺功能减退及假性甲状旁腺功能减退：已有不少研究论述了PTH对维生素D的重要作用，PTH可直接作用于肾细胞，使lα-羟化酶活性增强，促进l，25-(OH)2D3的合成。可以料想，在甲状旁腺功能减退和假性甲状旁腺功能减退时均伴有维生素D代谢异常，而且在临床病例中已得到证实。检查这样的病人，确有1，25-(OH)2D3的水平降低，而25-(0H)D3水平是正常的，揭示25-(0H)D3转化为1，25-(0H)2D3的过程受损。在治疗中也显示，如用维生素D和25-(0H)D3，则需较大药理剂量才能纠正低血钙，而生理剂量的l，25-(0H)2D3就能获得类似的反应。同样，在甲状旁腺功能减退和假性甲状旁腺功能减退时的高血磷对活性维生素D的产生也有毒性作用。但在该类疾患时由于血浆内的水平降低或PTH水平虽正常，但骨对其无反应，使骨细胞活性下降，极少有骨基质建造，故骨矿化缺陷不常见。在假性甲状旁腺功能减退症病人中，其中一型为肾反应骨无反应型，易误诊为骨质软化症。因该型骨细胞对PTH无反应，PTH不能动员骨盐溶解以维持正常血钙水平，低血钙导致继发甲旁亢，而肾小管对PTH有反应，使肾重吸收磷减少，丢失大量磷酸盐。结果病人有手足搐搦，低血钙、低血磷、尿钙不高、尿磷增多，但血碱性磷酸酶正常，PTH高值，X线片示骨密度正常或增高。 特发性甲状旁腺功能减退病人易患慢性真菌感染，此时常用的酮康唑可抑制1，25-(OH)2D3的合成，长期使用需要增加维生素D的剂量。 (5)遗传性维生素D抵抗性佝偻病：又称维生素D依赖型佝偻病Ⅱ型或假性维生素D缺乏性佝偻病Ⅱ型。因临床特征和遗传特性与Ⅰ型类似，过去一直认为是一种疾病的不同类型。后来发现该病人血中1，25在-(0H)2D3不但不低，反而显著增高;活性也正常，但不能发挥抗佝偻病作用。给予大剂量维生素D治疗，疗效不佳，显示本病并非激素缺乏和激素本身的异常，而是靶器官对1，25-(0H)2D3的抵抗或称不敏感。病因可能是由于遗传因素所致阿法骨化醇受体或受体后水平上存在着多种异常，遗传特性为常染色体隐性遗传，有家族倾向。最近从这些病人取细胞培养研究显示其1，25-(0H)2D3受体的一系列功能缺陷，还有研究证实有的患者缺乏1，25-(0H)2D3受体或存在着受体联接1，25-(0H)2D3的缺陷，Hughes等报告在两个遗传性维生素D抵抗性佝偻病家族中的一个显示维生素D受体对DNA的结合异常，证实是维生素D受体基因的点突变所致患者多于生后一年内发病，也有延迟出现者。表现为进行性佝偻病骨改变，生长发育迟缓，智力低下，并且半数以上病人伴有先天性脱发症，因对维生素D激素不应，免疫功能受影响，易发生各种感染和皮肤真菌感染。生化指标同依赖性佝偻病Ⅰ型，并可有PTH增加，血25-(0H)D3正常或稍增，1，25-(0H)2D3显著增高，而24，25-(OH)2D3减少。 4.酸中毒 引起酸中毒的原因有很多，长期慢性酸中毒常见的原因有尿毒症及各种原因引起的肾小管酸中毒。肾小管酸中毒可分为原发性及继发性两种。原发性肾小管酸中毒如Debre-DeToni-Fanconi综合征、Lignac-Fanconi综合征、Love’s综合征等。继发性肾小管酸中毒主要继发于各种慢性疾病，如慢性肾盂肾炎、舍格伦综合征，系统性红斑狼疮，甲状腺功能亢进，甲状旁腺功能亢进等。肾小管酸中毒时肾小管不能正常交换氢离子，碳酸盐丧失，引起低钠、低钾性酸中毒并伴有尿液碱化，可导致佝偻病和骨质软化症的发生。 5.骨矿化部位的矿物质缺乏　在骨生长矿化和再建中，激素维生素D和PTH始终起着重要作用。它们的作用是使机体保持一个正常钙、磷、镁浓度的矿化环境，维持骨充足的矿物质供应，以满足各方面需要和骨的健康生长、矿化和再建。如果由于多种原因导致机体摄入钙、磷、镁等矿化物质不足或从肠、肾大量丢失，即使维生素D和PTH正常，也会出现骨代谢异常或矿化障碍，而导致骨质软化症与佝偻病。 (1)钙缺乏综合征：钙是构成骨骼最重要的矿物质元素，骨钙量占人体总钙量的99%。从胎儿骨生成到成年人骨再建，每天都要消耗一定量的钙，但在不同生理状态需要量不同。儿童平均每天需钙量为240～900mg，成人约为360～500mg，妊娠和哺乳期需钙量至少增加一倍。因此，一般说任何原因引起的钙摄人不足或肠钙、尿钙丢失过多都会影响到骨发育和再建，导致矿化不良。但由于机体自身调节，包括三大趋钙激素的调整，常可使血钙，特别是离子钙的调整。代谢正常情况下，一般不会出现明显低血钙和严重佝偻病和骨质软化症。但在下述三种情况可出现伴高血浆水平1，25-(OH)2D3的钙缺乏性佝偻病。 ①幸存很少的早产儿骨生长迅速，需钙量大大超过由肠道供给的钙，少数人认为是肠钙吸收对1，25-(OH)2D3无反应。 ②佝偻病发生在生长迅速的青春期，而摄入饮食中的钙是低的(如非洲的Bantu儿童)。在这组患者中代偿性增加了血中PTH和1，25-(OH)2D3，使血钙保持正常。 ③在低钙饮食摄入的同时，伴有高量氟的摄入(高氟区)，可使血钙降低，出现部分性骨软化，并继发甲状旁腺功能亢进。 (2)慢性低磷血症：有学者提出佝偻病和骨质软化症从生化特征上可分为两大类。一类是低钙性佝偻病，以低血钙为特点，有的也可伴有低血磷;另一类为低磷性佝偻病，血钙正常或轻度减低，后者用钙剂和维生素D治疗，疗效不佳，有时需要大剂量的维生素D，故也称低血磷抗维生素D性佝偻病和骨质软化症。由此可见，磷在代谢性骨病中占有重要的位置。磷可促进骨基质合成和骨矿物质的沉积，促进骨形成。磷对骨调节也有影响，组织培养显示减少培养液中磷酸盐的浓度就会促进骨吸收，增加磷酸盐的浓度，则抑制骨吸收;磷酸盐的减少还会导致骨细胞结构和功能的异常。磷酸盐的缺乏可患佝偻病和骨质软化症，但也有血磷低骨病变不明显者，因此，低血磷抗维生素D性佝偻病和骨质软化症的发病机制可能是多方面的，可能也有维生素D活性缺陷。导致慢性低磷血症的原因很多：如X连锁家族性低磷血症和其他形式的先天性低磷血症、肾小管酸中毒、范可尼综合征和Wilson病、Lowe综合征等一些全身代谢性疾病，瘤源性骨质软化症及大量服用氢氧化铝凝胶、血透时用低磷溶液或长期给予静脉营养，均可使大量磷丢失或摄入不足。低磷性佝偻病和骨质软化症的最重要特征是：低血磷显著，血钙正常或降低，并有明显的肌无力。有的患者骨病不明显，也可有严重的肌无力，使其活动受限。病人上肢无力抬高，不能梳理头发;下肢无力，下蹲后不能独立自行站起，步态蹒跚或呈鸭步，不能较长距离行走。磷缺乏严重还可影响细胞能量代谢，导致肌细胞、白细胞、红细胞的功能减退，产生厌食、呼吸功能减退、心动过速、游走性周身疼痛等。但应注意血磷的降低有时并不完全与骨病变的程度一致，在低血磷性佝偻病和骨质软化症者，单纯补磷不给维生素D并不能有效地改善骨病变。 (3)X连锁家族性低磷血症：又称遗传性或家族性低血磷性维生素D抵抗性佝偻病(VDRR)、X连锁家族性遗传性佝偻病或骨质软化症，这种先天性疾病多数是X性连锁显性遗传，有家族史，但也有散发形式和X性连锁隐性遗传、常染色体显性或隐性遗传的报道。病变主要是由于肾近端小管对磷的重吸收障碍和肠道对磷的吸收减少，导致血磷降低而引起佝偻病的骨改变。但肾和肠丢失磷机制不清，可能与膜的磷转运异常有关。有人认为肾和肠的磷运转蛋白可能受同一基因位点密码的控制，此基因的缺陷使磷运转蛋白异常，尿磷丢失过多，肠磷吸收减少，造成不易纠正的低血磷。最近Harriet等发现患该疾患的小鼠有染色体上的Hyp突变，肾近端小管刷状缘上高亲和力，低容量的Na-P共转运体(Na-P cotransport)及其mRNA明显减少。而Hyp位点的基因表达产物就可能调控Na-P的基因表达，降低其转录或增加转录产物的破坏，最终使Na-P减少，导致肾小管对磷的重吸收减少，还发现该病人血浆25-(0H)D3和iPTH均正常，而1，25-(OH)2D3浓度降低，故认为该病的原因可能还有肾1α-羟化酶的反应缺陷，钙三醇合成受损。发病年龄从出生后6个月到老年，表现程度可有很大差别。多数在儿童期间有明显表现，随着生长板的闭合，其症状可能缓解，但到老年常见症状复发。成年发病者较轻，或无症状，但有持续骨软化的组织学证据。男性骨病变程度多较重，部分女性患者可仅有低磷血症。典型表现为身材矮小，下肢弯曲畸形，骨龄延迟，可有肌无力和肌张力减低，佝偻病骨病变。本病遗传异质性是明显的，儿童可有颅骨融合，少数人有神经源性耳聋。X线征象特征基本同营养性维生素D缺乏佝偻病和骨质软化症，但一些X线征象有自相矛盾的地方，可有骨矿含量增加的表现，尽管矿化是缺乏的，但大量类骨质聚集可导致硬化性紊乱。特别是中轴骨、骨盆多处钙化可累及腰、骶、尾椎韧带，在肌肉韧带附着处可有新骨形成。生化检查示血钙正常，尿磷增加，碱性磷酸酶正常或增高，无氨基酸尿。 (4)肾小管的损害严重的肾小管损害可导致佝偻病和骨软化症：它虽然也属肾性骨病的范畴，但又与肾小球性骨病(或称尿毒症性骨病)有明显不同的特征。它与肾功能衰竭的程度不平行，在肾功能良好的情况下，就可出现明显的骨病。生化特点也是伴有明显的低血磷、肾丢磷，而血钙正常或仅轻度降低，AKP增高。骨病变表现各异，严重患者从儿童期就可出现明显的佝偻病性骨病，轻度损害者到成年才表现骨软化，也可继发甲旁亢，出现明显的骨质脱钙、骨质疏松或纤维囊性骨炎、骨畸形及病理性骨折。其他表现为肾小管酸中毒，可有高氯性酸中毒、低血钾、肌无力和四肢软瘫，近曲小管功能障碍可伴有氨基酸尿、糖尿、磷酸尿和多尿，有的还可有高尿钙、肾结石和蛋白尿，最后导致肾功能衰竭。 造成肾小管损害的原因很多，有原发性肾小管本身的损害，如原发性肾小管酸中毒为常染色体显性遗传疾病，发病机制为远曲小管、集合管主动泌H 能力下降或近曲小管回吸收HC03-障碍。还有范可尼综合征，也是一先天性肾小管功能缺陷，为常染色体隐性遗传性疾病，主要累及近曲小管，导致肾小管重吸收功能下降，出现氨基酸尿(伴有或不伴有胱氨酸尿)、糖尿、磷酸尿、尿酸和碳酸氢盐尿，在婴儿和儿童期发病可伴有全身性组织器官内的胱氨酸沉积，成人病例多无胱氨酸沉积。再者就是继发于各种原因如感染，重金属中毒，过期四环素、链脲佐霉素、甲酚等药物中毒;先天性全身代谢性缺陷(胱氨酸病、半乳糖血症、糖原累积症、肝肾性遗传酪氨酸尿症、遗传性果糖不耐受症、肝豆状核变性和眼脑肾综合征);免疫性疾病(淀粉样变、舍格伦综合征);多发性骨髓瘤;放射因素等，均可造成继发性肾小管功能损害，也可引起继发性范可尼综合征。肾小管损害造成骨病的机理，除以往认为的低血磷、酸中毒的影响外，目前还认为有1，25-(OH)2D3产物的减少和活性降低，而且骨病变可通过给予阿法骨化醇(钙三醇)来预防。一些单纯性肾小管酸中毒，骨病变也可通过给予足够的碳酸氢钠[5～15mmoL/(kg·d)]，纠正血pH达到正常值来预防。该治疗也可预防输尿管乙状结肠吻合术后酸中毒引起的骨软化。 (5)肿瘤性骨软化佝偻病：又称肿瘤相关性骨软化、瘤源性低血磷性骨软化佝偻病，临床特征与低磷维生素D抵抗性佝偻病骨软化类似。它是在1959年由Prader第一次报告的，有一例11岁女孩一年内出现严重的佝偻病和低血磷、高尿磷伴肋骨巨细胞瘤，切除肿瘤后佝偻病痊愈，迄今，已报道近百例。相关的肿瘤可发生在成人和儿童，可位于软组织或骨，最常见是中胚层组织的良性肿瘤。Nuovo等统计372例发现骨肿瘤占56.3%，一半位于长骨，其次是颅骨并包括下颌骨、鼻旁窦、筛窦骨肿瘤;43.05%为软组织肿瘤，多见于下肢，可位于皮肤。肿瘤多为良性，有血管瘤、血管肉瘤、纤维血管瘤、骨间充质肿瘤、多发性神经纤维瘤、软骨瘤、巨细胞瘤、成骨细胞瘤和非瘤性疾病(纤维发育异常及恶性的多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、燕麦细胞癌等)。肿瘤多数较小，平均1～4cm，最小为0.5cm，最大可达15cm。临床特征是原来健康的儿童或成人发生进行的低血磷性佝偻病和骨软化，佝偻病和骨软化的放射学特征可能也是进展的。病人表现严重的肌无力，近端肌病，腰背部、胸部肋骨及足部疼痛，可出现骨盆、脊柱、四肢畸形和病理性骨折。实验室检查：血钙正常、血磷低、尿磷增多、PTH和降钙素正常、25-(0H)D3正常、1，25-(0H)2D3常降低、血碱性磷酸酶增加、尿HOP增加，还有报告有氨基酸尿、糖尿。佝偻病骨软化和肿瘤表现可同时出现，也可相隔数年之久。佝偻病骨软化表现可早于肿瘤发现l～13年，平均5年，故以往诊断的特发性、散发性的骨软化佝偻病，可能有部分病例即为肿瘤性骨软化佝偻病。该病的发病机制目前仍不十分清楚，多数学者认为可能是肿瘤释放一种因子或物质，直接作用于肾近曲小管，抑制磷的吸收，使血磷降低，尿磷增多。并发现肿瘤细胞的提取物可以直接抑制肾脏的lα-羟化酶的活性，而细胞内的cAMP并不升高，说明这种物质与PTH等不同，不少病例报告也证实有维生素D的异常和25-(OH)D3的减少。最近研究还显示这类肿瘤的提取物是一种肽类物质，非脂溶性，不耐热，可抗胰蛋白水解，分子量在8～25kD，它可以抑制近端肾小管上皮细胞刷状缘上Na-P共转运体重吸收磷，还可改变近端肾小管的功能，从而引起一系列病理改变。总之，对于临床许多肿瘤与佝偻病骨软化发生联系是非常重要的，在诊断低磷抗维生素D佝偻病骨软化时应仔细寻找这种损害。 切除这些肿瘤，骨质软化症与佝偻病不需治疗就可以痊愈。在未发现肿瘤时或恶性肿瘤不能切除时，就需同时补充磷和阿法骨化醇，剂量和方法同X连锁家族性低磷血症。 (6)镁缺乏综合征：镁与骨代谢关系密切，在骨组织的镁占人体内总镁量的60%～70%，动物实验可见镁缺乏时生长板障碍，骺板变窄，几乎无软骨细胞，骨小梁也近乎消失，基质蛋白、黏多糖丢失，骨胶原合成障碍。Smith等1972年研究发现，镁缺乏的未成熟大鼠胫骨近端有明显的骨矿含量减少和生长完全停止。1973年Nielsen研究认为，细胞外液镁的浓度可调节未成熟骨的钙化和非结晶盐向羟磷灰石的转化形成。镁对维生素D水平的影响报道不一，在近期一项例数较多的研究中，近一半病人血l，25-(OH)2D3降低，多数有25-(0H)D3缺乏。所以镁在代谢骨病中的作用越来越受到人们重视。镁广泛存在于粮食、蔬菜中，加之肾脏尿镁的调节，当摄入镁减少时，尿镁可降至O.5mmol/d以下，粪镁也减少，因此一般不会造成低镁血症。导致低镁血症常常是先天的遗传性镁吸收不良或继发肾功能衰竭、胃肠道疾病及外科肠切除术后吸收不良综合征等。在佝偻病骨软化症中，有不少报道有血镁的明显减低，最低血清镁可为0.7mmol/L。近年也有报道镁依赖性抗维生素D佝偻病，1974年Reddy等报告2例，有佝偻病的典型表现及生化和X线特征，血镁浓度明显降低，分别为0.5mg%和0.74mg%，给予维生素D治疗2～3周无好转，给予口服MgCl 210mmoL/d，1～2月后病情明显好转。1975年Rwpado等报道一例12岁儿童原有多尿、高尿钙、肾结石，用磷酸纤维素钠和双氢克尿噻治疗一段时间后，出现了低血钙(6.9mg/d1)、低血镁(0.25mmol/L)，腕、踝部有明显的佝偻病体征。给予肌注镁剂一个月后，佝偻病体征消失，血钙、镁恢复正常，但更多的报道是低血钙或低血磷合并低镁血症，二者或三者共同作用导致佝偻病骨软化。低镁血症对维生素D代谢的影响和单纯性镁缺乏性佝偻病骨软化是否存在及其发病机制、组织学特征等还了解得不十分清楚，有待进一步探讨。 6.骨细胞和骨基质紊乱 骨骼的形成是一种有序复杂的过程，在新骨形成最早阶段的有机化期，是产生基质或类骨质期。基质或类骨质由多种糖蛋白、黏多糖和成骨细胞分泌的胶原组成。骨胶原是骨骼强度的基础，矿物质沉积的支架，主要含有高浓度的羟脯氨酸和羟赖氨酸，形成胶原纤维后交互聚合出现交叉纹理，最终这些聚合部分相互连接，即为成熟过程。基质的矿化最初与胶原有关，矿化过程必须在类骨质成熟之后才开始。钙盐结晶沉积于胶原单位之间，矿化后期在胶原纤维之间的基质中形成晶体，钙以无定形磷酸钙和羟磷灰石形式沉淀于骨组织中，使骨骼变硬，因此骨的矿化不但与钙、磷、镁等无机矿物质的沉积有关，还与骨基质及产生胶原的成骨细胞有着密切的联系。骨基质和成骨细胞的紊乱必然会影响到骨矿化的速度和质量，导致骨质变软。 (1)磷酸酶过少症：是一个罕见的常染色体隐性遗传的疾病，个别成年型也有常染色体显性遗传特点，类似于佝偻病和骨质软化症的骨矿化缺陷，可累及全身骨骼。该病是1948年由Rathbun首先报告，以后世界许多地区都有此报道，其发生率大约是1/10万。该病的发病机制和病理过程还不十分清楚，目前认为是由于某种因素使成骨细胞中碱性磷酸酶减少。在生理情况下，成骨细胞的胞质中合成和储存有大量的碱性磷酸酶，它是骨形成过程中所必需的催化剂。在新骨形成和骨重建时均有碱性磷酸酶活性增高，它可催化焦磷酸盐或其他磷酸酯转变为无机磷酸盐，促进骨的矿化。此酶缺乏时骨基质不能完成正常钙化，焦磷酸盐等不能被转化而大量聚积，而后者又是矿化作用的强抑制剂。结果出现骨软化病变。最近有人已证实，严重病例有碱性磷酸酶基因的点突变。该病与维生素D缺乏或代谢缺陷引起的佝偻病和骨质软化症的区别在于血清碱性磷酸酶浓度减低，而血、尿中焦磷酸盐和磷酸乙醇氨的浓度明显增加，尿羟脯氨酸减少，血钙正常或偏高，血磷正常，个别病人可有高钙血症。 病理组织学特点是骨基质生成正常，但不能正常钙化，类骨质增多，骨小梁外覆宽厚的类骨质层，骨骺端软骨板也缺乏钙化，无正常钙化线。临床表现变化很大，男女均有发病，可有典型儿童佝偻病和成人骨软化症表现。绝大多数是在婴儿或儿童期被发现，开始走路时间延迟，生长发育迟缓，肢体短小，易发生骨折、畸形。最严重的情况婴儿未满月时，许多部位的骨骼可完全没有骨化，有的出生时已经发生骨折，长骨就有弯曲畸形，有串珠肋、囟门扩大、颅骨钙化不全，有的多处骨折包括支持颅内和胸腔结构的多骨缺乏，通常在一年内夭亡。青年和成年发病者病情较轻，可表现为突发性佝偻病或病理性骨折，牙齿过早脱落，肢体发育落后而为侏儒，骨折不易愈合。少见的表现可有婴儿颅缝过早闭合，颅狭小致颅内压增高。儿童或成人出现高钙血症，严重者可出现呕吐、肾结石、肾钙质沉着，肾功能衰竭死亡。放射学表现除有佝偻病骨软化表现外，可见短骨及骨骺上有多个穿凿状缺损，干骺端常发生骨折。还可见骨膜下新骨形成，椎旁区域附着于骨的肌腱、韧带有钙化。Seriver还报告一例非常类似于磷酸酶过少症的表现，但血碱性磷酸酶正常，称之为“假性磷酸酶过少症”。 (2)中轴性骨软化症和骨纤维生成不全症：中轴性骨软化症是一种罕见的疾患，1961年由Frame等首先报告，均发生在成年人，多是60岁以上，一般情况好，症状轻。主要病变部位在中轴骨，脊柱、骨盆和肋骨，受累区域的骨活检证实有骨软化，但生化检查均正常，维生素D治疗无反应。Nelson等报告了4个这样的病人，其中2例有强直性脊柱炎的特征，目前还不清楚这两个综合征的关系。 骨纤维生成不全症也是一种罕见的疾患，影像学显示对称性骨小梁宽度增粗，伴骨膜反应和软组织钙化，可类似Paget骨病。组织学检查证实有骨胶原纤维的结构紊乱，以致不能进行正常的矿化。在极光(polarized light)下，骨胶原纤维常见的双折射减弱或消失。该病多发生在50岁以上，症状可有严重骨痛、压痛和进行性活动障碍，血碱性磷酸酶是增高的，其他生化检查均正常。 (3)干骺端软骨发育不良：干骺端软骨发育不良是一组不同的紊乱，由Schmid描述的类型最常见。特征为原发于干骺端普遍对称性的软骨内成骨障碍，而血钙、磷、碱性磷酸酶均正常。由常染色体显性遗传，临床表现较轻，在病程开始时一般健康是好的。儿童可表现为身材矮小、长骨弯曲、步态蹒跚、腰脊椎前凸。放射学特征非常类似于X连锁低血磷性佝偻病，但与此相比干骺端矿化有时还是好的，有时可显示骨密度增加，并有骨样突起，无假骨折征或继发甲旁亢。卧床休息一段时间后，可有自发治愈的倾向。 (4)低转换性骨软化症：是一种骨细胞(成骨细胞和破骨细胞)活性降低的疾病，病因与甲状旁腺激素缺乏(如甲状旁腺术后)和铝在骨内聚集有关。铝过多常发生在血液透析时透析液含铝过多、血浆交换疗法时铝污染和以水解酪蛋白进行肠道外营养及长期服用含铝抗酸药治疗的病人，铝过多可致铝在骨的矿化前沿聚集，干扰成骨细胞的活性。近年还发现铝对甲状旁腺的分泌可能有抑制作用。PTH减少也直接影响钙三醇的合成和骨细胞活性，使成骨细胞活性降低影响骨矿化，导致骨质软化症或成骨不全性骨症。铝中毒患者不能进行骨矿化，因此应禁服阿法骨化醇及任何药理剂量的维生素D，否则可导致严重的高钙血症。铝过多所致骨软化的患者可表现骨痛、骨折和抑制甲状旁腺功能，也有发生高血钙的倾向。血铝测定不能作为铝过多的可靠指标。可进行骨活检或做去铁胺(desferrioxamine)静脉滴注试验。 (5)矿化抑制因子过多： ①氟：是人体组织中正常的微量元素，也是牙齿和骨骼生长发育过程中所不可缺少的物质。适量的氟化物有利于钙和磷形成骨盐沉积于骨骼，对骨骼形成和增强骨骼强度和硬度发挥作用。但长期大量的氟摄入可损害牙齿和骨骼，氟与钙结合成难以溶解的氟化钙，不易吸收，使血钙降低。氟可损害肾脏，使1α-羟化酶活性降低，活性维生素D合成减少，导致骨软化或骨质疏松。血钙降低又可继发甲旁亢，使骨吸收增加，骨量减少。骨骼羟磷灰石中的0H-被F-所取代，形成氟磷灰石，其溶解度很小，还可导致骨软化加骨硬化;骨膜新生骨和骨赘形成;氟还可使骨细胞退行性改变，板状结构紊乱，软组织钙化而引起一系列临床表现。 ②二磷酸盐：是焦磷酸盐的类似物，但与焦磷酸盐不同的是不易被酶水解，而且吸收后迅速进入骨组织，吸附于羟磷灰石晶体表面，长期大量地应用可抑制羟磷灰石结晶和晶体的沉淀与吸收，阻滞骨组织矿化并可降低肠道对钙的吸收。动物试验显示它们还可抑制肾1α-羟化酶，使1，25-(0H)2D3合成减少。故可导致骨软化，增加骨折的发生。已有研究显示二磷酸盐抑制骨吸收作用和阻滞矿化与其侧链密切相关，所以近年通过改变侧链所产生的第二代、第三代二磷酸盐不但能增强骨吸收的抑制，而且即使大量应用亦不阻滞骨组织的矿化。 ③钙缺乏：人体内99%的钙沉积在骨骼内，是体内最主要的骨盐成分。饮食中钙的摄入不足及肠道对钙的吸收不良均可引起佝偻病和骨质软化症。 7.其他因素 其他少见原因，如纤维结构不良或神经纤维瘤病可并发骨质软化症。 (二)发病机制 1.发病机制 骨质软化症与佝偻病的发病机制很复杂。维生素D缺乏主要引起佝偻病和骨质软化病，是由于维生素D缺乏引起钙磷代谢紊乱而造成的代谢性骨骼疾病，其特点是骨样组织钙化不良，骨骼生长障碍。维生素D缺乏时肠道内钙磷吸收减少，使血钙、血磷下降，血钙下降促使甲状旁腺分泌增加，后者有促进破骨细胞溶解骨盐作用，使旧骨脱钙，骨钙进入血中维持血钙接近正常。但甲状旁腺素可抑制肾小管磷的再吸收，以致尿磷增加，血磷降低，血液中钙磷乘积降低(反应迟钝，骨钙不能很快游离到血中，则血钙下降。如血总钙下降到1.75～1.87mmol/L(7～7.5mg/dl)，血游离钙低于0.88～1.0mol/L(3.5～4.0mg/dl)以下，出现手足搐搦低钙惊厥。佝偻病和骨软化症的发病机理很复杂，本文先将病因和发病机制用(图1，2)表示。 2.病理 骨质软化症与佝偻病的组织学改变十分类似。所不同的是佝偻病的病变部位在骺板上，而骨质软化症则在骨小梁和皮质骨。 佝偻病的主要改变为生长板的肥大细胞层增厚且未适当的钙化，但静止层及增殖层无改变。成熟层细胞的柱状排列消失，轴向厚度和宽度增加，先期钙化带未能发生矿化，从而使血管呈趋化性方向长入生长板。原始松质骨区钙化障碍，形成干骺端各种畸形。 骨质软化症的特点是骨样组织量多(不适当的矿物化基质)，且覆盖在骨小梁表面及骨皮质的内衬。过量骨样组织堆积可达骨膜下，导致骨小梁变细，数量亦减少。在骨皮质，哈氏管变得不规整且形成大的管腔。骨样组织缝隙不仅是骨质软化症的特点，在其他高代谢转换的骨病中亦存在，但在骨质软化症中，其缝隙多且宽度增加，形成假性骨折或Looser’s区，此为骨质软化症的X线特征，因骨样组织局灶性堆积引起。 纤维性骨炎，此反映了继发性甲状旁腺功能亢进，也可出现在佝偻病及骨质软化症中(继发于低血钙水平)。

• 可能疾病： 肾功能不全 胆汁性肝硬化 范可尼综合征 近端肾小管性酸中毒 骨质软化症与佝偻病

• 常见检查：

• 就诊科室：骨科